一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

西班牙临床审计学术研究所的 van Zeijl 近期对癌症的（另行）基本功能病人积极开展了系统对综述，文章刊载在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于癌症，其生育赴援仍大幅增长，迄今 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年求增重计有 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年求增重为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，手术后仍是病人的基石，但无论如何改进型术式，仅仅采行手术后都很难进一步进一步提较高求增重，必须借助基本功能病人手段。

系统对靶向病人和病原体疗法已被证明有效，学术历史学者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合癌症的涉及 II/III 期临床测试，以风险评估（另行）基本功能病人对较高风险癌症的。

基本功能病人

基本功能病人的临床测试主要临近会在移出腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年求增重 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，部分临床测试针对较高风险 II 期病变或 IV 期病变。病人方式仅限于疗程、病原体病人、干扰素、疫苗接种、外用 CTLA-4 免疫、外用 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺（详述三幅 1）。

三幅 1 癌症系统对病人的拓展

1． 疗程

尽管化学反应赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性癌症的标准病人设计方案，中会位求生存为 5.6～11 月。由于既往学术研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步学术研究。

2． 病原体病人

病原体疗法是通过激活病变病原体系统对、减慢病原体应答来对外用癌症，广为应用前景极佳。由于癌症是病原体原性最强的癌症之一，近数十年该领域学术研究广为， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批文用做基本功能病人，2011 年开始病原体检查点胺慢慢兴起，这些病原体疗法有更较高的化学反应赴援、更长的生求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病人后半期癌症的敏感度仍未获取证明，FDA 批文 IFNa 用做基本功能病人是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机解读 测试（RCT），该测试表明较高血糖 IFNa 必需加长无复发求生存（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相比之下比较大（n = 280）且学术研究表明本品毒素极佳。之后的 RCTs 和其他学术研究都未能证明 IFNa 能加长远期无移出求生存（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个主因就是其轻微的毒素起到轻微减低了病变的求生存准确性。未来学术研究应倡导识别受益于 IFN 病人的亚组人群，以避免无单单人群拒绝接受避免的病人。迄今辨认出染剂（IFN-a-2b）显然能加长 IIb/III-N1 期和细菌感染型号病变的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在积极开展或已收尾的较高风险癌症基本功能病人的 III 期临床测试

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b解读观察性学术研究起始站OS, RFS, QoL, 毒素状况R收尾时间段20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹唑

解读1年较高血糖重整IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

C

收尾时间段

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理

3 年伊匹唑

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

F

收尾时间段

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母唑

解读

1 年较高血糖重整 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

状况

R

收尾时间段

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理

1 年帕母唑

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS

状况

R

收尾时间段

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹唑和安慰剂匹配纳武唑

解读

1 年纳武唑和安慰剂匹配伊匹唑

起始站

OS, RFS

状况

C

收尾时间段

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, QoL, 稳定性

状况

C

收尾时间段

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理

1 年大约艾利尼或曲美替尼

解读

安慰剂

起始站

OS, RFS, 稳定性

状况

C

收尾时间段

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-染剂转化成，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存病人

2) 疫苗接种

癌症疫苗接种可可借持续性的病原体化学反应以企三幅移出。癌症肝细胞表大约多种不同的涉及复合物，最难得的疫苗接种是能相关联所有涉及复合物可供复合物递呈肝细胞（APC）识别并可借前提的病原体应答。早期复合物举例来说和可借的病原体诱发相比之下较弱，此时疫苗接种或许更好地起到起到。

能用免疫肝细胞诱发的疫苗接种是众所周知号的个体转化成病人，但制取这些疫苗接种耗时较长，这给同种除去疫苗接种的广为应用留下了维度。既往临床测试表明迄今的同种除去疫苗接种的欠佳，有些甚至或许有害，而免疫疫苗接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等能用免疫轴突状肝细胞（DC）病人 III/IV 期术后病变，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 病变生求生存且超过 50% 的病变活过。

3) 外用 CTLA-4 免疫

肝细胞毒素 T 肝细胞涉及复合物 4（CTLA-4）是病原体检查点特异性胺，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 肝细胞功能，进而巩固病变自身的病原体化学反应。伊匹唑可以绕过 CTLA-4 起到，促进 T 肝细胞活转化成和转化。临床外科并不需要警惕伊匹唑的副起到，最相似的经常性化学反应仅限于腹泻、肠癌、脑肝细胞对过氧化（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲劳。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均表明伊匹唑值得注意进一步提较高 III-IV 期病变中会位 OS，28.5% 的病变病症获取了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹唑用做 III 和 IV 期不可缝合癌症病变的病人。迄今有数项临床测试仍在积极开展，以学术研究不同血糖伊匹唑针对不同分阶段病变的。

4) 外用 PD-1 免疫

就其丧命细胞-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞表面的 T 肝细胞共诱发特异性。较长时间其组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必需诱发过分的病原体应答，维系病原体耐受。癌症肝细胞表大约 PD-L1 必需诱发 T 肝细胞活转化成和转化，外用 PD-1 免疫必需绕过这一起到。

相比之下来说伊匹唑，外用 PD-1 免疫的副起到较少发生但毒素十分，主要的副起到仅限于腹泻、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病症、流行性感冒、肾功能减退以及红肿、瘙痒症等皮容毒素化学反应。

2015 年 EMA 批文外用 PD-1 免疫纳武唑和帕母唑用做病人不可缝合的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批文重另行组建广为应用纳武唑和伊匹唑病人后半期癌症。学术研究证明纳武唑值得注意进一步提较高 BRAF 野生型号病变的 OS 和 PFS，随后研究课题积极开展了数项涉及临床测试比较外用 PD-1 免疫与外用 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及外用 PD-1 免疫用做可缝合后半期癌症病变的，迄今测试仍在积极开展。

5) BRAF 和 MEK 胺

大约 50% 的癌症病变存在 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过激活丝裂原活转化成细胞嘌呤（MAPK）通路在肝细胞转化中会起到重要起到，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸嘌呤。

学术研究表明 BRAF 胺威罗菲尼和大约艾利尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 突变的病变诱发反感的应答，但 6～8 月后病变会出现MRSA和病症进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 于是又激活或 MEK 突变（详述三幅 2）。

重另行组建广为应用 BRAF 胺和 MEK 胺必需加长 PFS 和 OS，增加化学反应赴援。相似的本品过氧化仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 胺还能诱发容损害，如红肿、光敏、过分角转化成，甚至皮容。

三幅 2 BRAF 胺发生MRSA的原理

另行基本功能病人

另行基本功能病人不仅能缓解单一的临床表现，还能进一步提较高手术后缝合赴援和局部控制赴援，其必需通过风险评估化学反应和术后病理积极开展风险评估，对另行基本功能病人不应答的病变可以转用更适宜的处理。较高风险癌症的另行基本功能病人还处在早期阶段，以病原体病人辅以，仅限于干扰素、外用 CTLA-4 免疫、外用 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，涉及临床测试仍在积极开展中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用做病人后半期癌症。T-VEC 必需在肝细胞中会复制并诱发这些肝细胞诱发炎症-巨噬肝细胞集落诱发位点（GM-CSF），当这些肝细胞混合物时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）基本功能病人在后半期癌症的极佳引起了广为的关注，大家都在翘首期待 III 期临床测试的验证结果，鉴于前期测试观察到的经常性事件轻微影响病变生活准确性，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存准确性的风险评估。

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编辑： 汪宇慧