一文读懂 黑色素瘤的（另行）辅助治疗

比利时医学核查研究者所的 van Zeijl 最近对前列腺癌的（原先）专用治疗法进行了系统综述，文章发请注意在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于前列腺癌，其发病症领军仍逐年增长速度，现在 IIa-c 期和 III 期病症征的 5 年适应以环境领军分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症征的 1 年适应以环境领军为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症征，手术仍是治疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步增加适应以环境领军，必须借助专用治疗法技术手段。

系统靶向治疗法和免疫细胞核疗法已被声称有效，研究者者检索了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除术前列腺癌的相关 II/III 期医学试验，以评估（原先）专用治疗法对预防性前列腺癌的。

专用治疗法

专用治疗法的医学试验主要集中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应以环境领军 ≤ 50% 的 III 期术后的病症征，之外医学试验针对预防性 II 期病症征或 IV 期病症征。治疗法方式仅限于转化成疗、免疫细胞核治疗法、生长因子、制剂、外用 CTLA-4 特异性、外用 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抗病症毒（参见由此可知 1）。

由此可知 1 前列腺癌系统治疗法的转变

1． 转化成疗

尽管重排领军仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是高血压前列腺癌的标准化治疗法建议，中位适应以环境为 5.6～11 同月。由于既往研究者样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 免疫细胞核治疗法

免疫细胞核疗法是通过转录病症征免疫细胞核系统、增强免疫细胞核需要的话来对外用癌症，技术的转变无疑很好。由于前列腺癌是免疫细胞核原性强悍的癌症之一，近数十年该信息技术研究者广泛， 1995 年生长因子 a（IFNa）被首肯常用专用治疗法，2011 年开始免疫细胞核起始抗病症毒逐渐兴起，这些免疫细胞核疗法有更加高的重排领军、更加长的无病症适应以环境（PFS）和总适应以环境（OS）。

1) 生长因子

IFNa 治疗法晚期前列腺癌的缺点并未受益声称，FDA 首肯 IFNa 常用专用治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项结果显示 试验（RCT），该试验辨识高副作用 IFNa 必需缩短无复发适应以环境（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对很小（n = 280）且研究者辨识外用生素毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能声称 IFNa 能缩短远期无移往适应以环境（DMFS）和 OS。

该外用生素存有争议的另一个原因就是其比较严重的毒素起着比较严重减缓了病症征的适应以环境质量。预见研究者应以着力识别正因如此于 IFN 治疗法的亚组青年人，以避免无获益青年人接受不必要的治疗法。现在发现聚乙二醇（IFN-a-2b）确实能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型病症征的 RFS 和 DMFS。

请注意 1 正在进行或已启动的预防性前列腺癌专用治疗法的 III 期医学试验

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b依此判读性研究者起始站OS, RFS, QoL, 毒素锥形况R启动整整20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹外用病症毒

依此1年高副作用重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥形况

C

启动整整

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

执行

3 年伊匹外用病症毒

依此

临床

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥形况

F

启动整整

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母外用病症毒

依此

1 年高副作用重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 毒素

锥形况

R

启动整整

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

执行

1 年帕母外用病症毒

依此

临床

起始站

OS, RFS

锥形况

R

启动整整

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹外用病症毒和临床匹配纳武外用病症毒

依此

1 年纳武外用病症毒和临床匹配伊匹外用病症毒

起始站

OS, RFS

锥形况

C

启动整整

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

依此

临床

起始站

OS, RFS, QoL, 有效性

锥形况

C

启动整整

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

执行

1 年曾达天兔尼或曲美替尼

依此

临床

起始站

OS, RFS, 有效性

锥形况

C

启动整整

2018

除此以外

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-聚乙二醇转化成，IFN-生长因子，

OS-总适应以环境，RFS-无复发适应以环境，QoL-适应以环境治疗法

2) 制剂

前列腺癌制剂可抑止持续性的免疫细胞核重排以阻止移往。前列腺癌细胞核隐含多种并不相同的相关外用原，最理想的制剂是能包含所有相关外用原供外用原递呈细胞核（APC）识别并抑止充分的免疫细胞核需要的话。以前外用原异质性和抑止的免疫细胞核抑止相对较弱，此时制剂可能更加好地发挥起着。

利用自卵子核显现出的制剂是类似的个体转化成治疗法，但分离出这些制剂耗时很长，这给同种异体制剂的技术的转变留下了室内空间。既往医学试验辨识现在的同种异体制剂的欠佳，有些甚至可能危害，而自体制剂无疑很好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突锥形细胞核（DC）治疗法 III/IV 期术后病症征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病症征无病症适应以环境且多曾达 50% 的病症征活到。

3) 外用 CTLA-4 特异性

细胞核毒素 T 细胞核相关外用原 4（CTLA-4）是免疫细胞核起始蛋白抗病症毒，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 细胞核功能，进而削弱病症征自身的免疫细胞核重排。伊匹外用病症毒可以阻碍 CTLA-4 起着，促进 T 细胞核活转化成和游离。医学医师需要提防伊匹外用病症毒的副起着，最多于用的病症症仅限于咳嗽、结肠炎、内分泌系统副重排（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度松弛。

2010～2011 年两项临床 III 期 RCTs 大多辨识伊匹外用病症毒相当大增加 III-IV 期病症征中位 OS，28.5% 的病症征营养不良受益了管控。因此欧洲各国药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹外用病症毒常用 III 和 IV 期不可切除术前列腺癌病症征的治疗法。现在有数项医学试验仍在进行，以研究者并不相同副作用伊匹外用病症毒针对并不相同分段病症征的。

4) 外用 PD-1 特异性

程序性幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核颗粒的 T 细胞核共抑止蛋白。正常组织中 PD-1 与其转化成合物 PD-L1 结合后必需抑止过度的免疫细胞核需要的话，维持免疫细胞核耐受。前列腺癌细胞核隐含 PD-L1 必需抑止 T 细胞核活转化成和游离，外用 PD-1 特异性必需阻碍这一起着。

相比伊匹外用病症毒，外用 PD-1 特异性的副起着较多于暴发但毒素相当，主要的副起着仅限于咳嗽、结肠炎、癌症甚至肝衰竭、内分泌营养不良、肾炎、肾功能减退以及过敏性、瘙痒症等皮明目毒素重排。

2015 年 EMA 首肯外用 PD-1 特异性纳武外用病症毒和帕母外用病症毒常用治疗法不可切除术的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 首肯联合技术的转变纳武外用病症毒和伊匹外用病症毒治疗法晚期前列腺癌。研究者声称纳武外用病症毒相当大增加 BRAF 野生型病症征的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项相关医学试验比较外用 PD-1 特异性与外用 CTLA-4 特异性或 IFNa 的，以及外用 PD-1 特异性常用可切除术晚期前列腺癌病症征的，现在试验仍在进行。

5) BRAF 和 MEK 抗病症毒

左右 50% 的前列腺癌病症征存有 BRAF 性锥形，性锥形与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原活转化成蛋白激酶（MAPK）通路在细胞核游离中发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路三角洲的代谢物激酶。

研究者辨识 BRAF 抗病症毒威罗菲尼和曾达天兔尼必需诱发 III-IV 期 BRAF 性锥形的病症征显现出憎恶的需要的话，但 6～8 同月后病症征会出现细菌性和营养不良十分困难，这种细菌性之外是由于 BRAF 再转录或 MEK 性锥形（参见由此可知 2）。

联合技术的转变 BRAF 抗病症毒和 MEK 抗病症毒必需缩短 PFS 和 OS，减多于重排领军。多于用的外用生素副重排仅限于关节痛、松弛、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 抗病症毒还能诱发明目损害，如过敏性、光敏、过度角转化成，甚至皮明目。

由此可知 2 BRAF 抗病症毒暴发细菌性的原理

原先专用治疗法

原先专用治疗法不仅能改善实体的HRS，还能增加手术切除术领军和局部管控领军，其必需通过监测重排和术后病症理学进行评估，对原先专用治疗法不需要的话的病症征可以改用更加适当的执行。预防性前列腺癌的原先专用治疗法还处在以前阶段，以免疫细胞核治疗法偏重于，仅限于生长因子、外用 CTLA-4 特异性、外用 PD-1 特异性、BRAF 和 MEK 抗病症毒、T-VEC，相关医学试验仍在进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被首肯常用治疗法晚期前列腺癌。T-VEC 必需在细胞核中解码并刺激这些细胞核显现出粒细胞核-巨噬细胞核集落刺激突变（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（原先）专用治疗法在晚期前列腺癌的很好造成了广泛的关注，大家都在翘首憧憬 III 期医学试验的验证结果，鉴于前期试验判读到的不良事件比较严重影响病症征生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应以环境质量的评估。

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编辑： 汪宇慧